Je 3D tlač liekov budúcnosť?

Súčasný farmaceutický priemysel ponúka riešenie pre množstvo chorôb, ktoré boli v minulosti neliečiteľné. Pri liečbe okrem použitia správnej účinnej látky je rovnako nevyhnutné aj jej správne dávkovanie. Idividuálna liečba je však väčšinou časovo a finančne náročná. 3D tlač dokázala za pomerne krátke obdobie využitia v medicíne a vo farmácii spôsobiť revolúciu v zdravotníctve. Pomocou tejto technológie je možné poskytnúť personalizovanú liečbu „na mieru“, s cieľom prispôsobiť sa konkrétnym potrebám každého pacienta, stále väčšiemu množstvu ľudí. Univerzálne a uniformné zdravotnícke produkty či prístroje, ktoré sú vhodné pre všetkých bez ohľadu na stavbu tela, váhu a iné špecifiká pacienta sú často neefektívne a preto sa stávajú minulosťou.

 

V súčasnosti sa 3D technológie v oblasti zdravotníctva bežne používajú na plánovanie zákrokov, vzdelávanie, na výrobu individuálnych medicínskych či dentálnych implantátov a zdravotníckych pomôcok pre pacientov. Samostatnú pozornosť si zaslúži technológia 3D bioprinting, ktorá pracuje so živými bunkami a umožňuje vytlačiť napríklad cievy alebo časti orgánov.

K novinkám posledných rokov môžeme zaradiť výskum 3D technológií s cieľom vyvíjať „personalizované“ lieky. Hlavnou myšlienkou personalizovaných liekov je navrhnúť a vyvinúť lieky, ktoré vyhovujú potrebám jednotlivca.

3D tlačou môžeme ľahko upraviť veľkosť, vzhľad, tvar, dávku lieku, rozpustnosť a ovplyvniť rýchlosť pôsobenia lieku v organizme.

Dnes sa lieky vyrábajú pomocou metód hromadnej výroby (HVL), pri ktorých sa dodržiavajú štandardizované dávkové formy. Podľa nedávneho prieskumu spoločnosti PMLive má až polovica ľudí ťažkosti pri užívaní liekov najmä vo forme tabliet. Problematické sú veľkosť, tvar a chuť lieku. Pre niektorých ľudí je ťažké prehltnúť tabletky kvôli veľkým rozmerom. Napríklad v pediatrii nie je zriedkavé rozdelenie alebo rozdrvenie tabliet liekov, čo môže viesť k nesprávnemu dávkovaniu. Ďalšou rizikovou skupinou sú starší pacienti, ktorí užívajú viac liekov naraz. Z týchto dôvodov je dôležité riešiť problémy spojené s užívaním liekov vo forme tabliet.

Prvý schválený 3D tlačený liek

zdroj: Aprecia Pharmaceuticals

Dôkazom toho, že sa jedná o naozaj nové odvetvie je aj fakt, že prvý komerčne vyrábaný liek bol schválený až v roku 2015. Spoločnosť Aprecia Pharmaceuticals uviedla na americký trh prvé 3D tlačené tabletky (Spritam), ktoré schválil regulačný Úrad pre lieky a potraviny FDA. Spritam obsahuje účinnú látku levetiracetam, ktorý je určený na liečbu epileptických záchvatov. Spoločnosť založila svoju výrobu na technológii, pôvodne vyvinutej na Massachusetts Institute of Technology (MIT) v 80. rokoch, ktorú prispôsobila, a tak vytvorila vlastnú patentovanú technológiu Zipdose podobný binder jetting technológii. Výrobný proces je založený na ukladaní účinnej látky vo forme prášku vo vrstvách, ktoré sú spojené tekutým spojivom, aby sa zabezpečila dokonalá spojitosť a pórovitosť tabliet. Táto technológia umožňuje to, aby sa pórovité tabletky rozpustili v priebehu niekoľkých sekúnd, čo je veľkou výhodou pre ľudí trpiacich epilepsiou alebo pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním.

3D tlačiareň na lieky

zdroj: FabRx

Od uvedenia prvého 3D tlačeného lieku na trh v USA sme zaznamenali niekoľko ďalších významných pokrokov z tejto oblasti. Priekopníkom je britská biotechnologická spoločnosť FabRx, ktorú založili v roku 2014 farmaceuti z University College London (UCL), odštartovala vývoj vlastnej technológie a materiálov pod ochrannou známkou Printlets. Základom je FFF technológia a tlač liekov je priamo z materiálov navrhnutých spoločnosťou.

Firma nedávno predstavila M3DIMAKER 3D printer, prvú 3D tlačiareň na svete na výrobu 3D tlačených tabliet. V prvej fáze vývoja slúžia výrobené tablety len na výskumné účely. Kvalita a vlastnosti 3D tlačených tabletiek sú následné hodnotené prípadne používané na predklinický výskum. Vytlačené tabletky sú rôznych veľkostí, tvarov, farieb obsahujúce placebo a rôzne koncentrácie paracetamolu.

zdroj: FabRx

Tlačiareň M3DIMAKER 3D printer má schopnosť vyrábať tablety s presnou dávkou a uvoľňovaním liečiva na mieru a môže dokonca kombinovať viac liečiv do jednej tablety (polypills) pre pacientov s komplikovanými režimami liečby. Unikátna tlačiareň je schopná vytlačiť tabletky, ktoré môžu byť na požiadanie prispôsobené pacientovi. Hlavným cieľom výskumu tejto spoločnosti je zaviesť používanie tlačiarní na výrobu liekov do nemocníc alebo lekární. Lekár alebo lekárnik vyberie správnu dávku pre pacienta, možno skombinuje rôzne lieky, stačí kliknúť na tlačidlo, vytlačiť a potom sa tento liek podáva pacientovi.

V súčasnosti je na trhu už aj M3DIMAKER 2, systém s viacerými tlačovými hlavami s vyššou rýchlosťou tlače. Technológia spoločnosti FabRx ponúka systém vymeniteľných tlačových hláv, ktorý používateľom umožňuje pracovať na základe technológie FFF alebo direct powder extrusion. Hardvér spoločnosti FabRx sprevádza softvérová platforma a služby vývoja farmaceutických zložiek (t. j. spoločnosť FabRx spolupracuje so zákazníkmi na vývoji a overovaní rôznych účinných látok v tlačovej forme).

Liečivé cukríky na mieru

V roku 2019 spoločnosť FabRx v spolupráci s cukrárenskou spoločnosťou Magic Candy Factory Katjes Fassin úspešne ukončila prvú klinickú štúdiu využívajúc technológiu Printlets. Ide o personalizované 3D tlačené žuvacie tablety pre deti so zriedkavou ochorením štítnej žľazy (leucinózou známou ako močové ochorenie javorového sirupu – MSUD).

zdroj: FabRx

Posledným významným činom boli tabletky s označením  v Braillovom písme, ktoré uľahčujú príjem liekov pre zrakovo postihnutých. Označovanie liekov nie je výhoda len pre zrakovo znevýhodnených ľudí ale získava všeobecne význam ak sa jedná o individuálnu výrobu liekov, kde každý liek môže mať iné zloženie.

zdroj: FabRx

Personalizovaná liečba pre deti

Farmaceutický start-up MB-Therapeutics v spolupráci so zdravotníckymi zariadeniami, ako je napríklad Univerzitné nemocničné centrum v Nîmes, sa snaží vytvoriť riešenia na výrobu liekov na mieru pre choré deti. V súčasnosti sú kapsule a tablety pre deti nevhodné kvôli problémom s veľkosťou a účinnou látkou. Riešením sú tekuté suspenzie, ktoré predstavujú riziko chyby pri podávaní. Využítím ich modulárnej 3D tlačiareň MED-U by tak mohli ľahko automatizovať proces na prípravu personalizovaných pevných perorálnych foriem. Firma chce mať svoje tlačené personalizované lieky k dispozícii do roku 2026.

Personalizovaná tlač od Doseru

Jedným z posledných modelov 3D tlačiarní prišla holandská spoločnosť Doser. Jej 3D tlačiareň DoseRx1 dokáže tlačiť tablety s prispôsobenými dávkami účinnej látky vo vnútri. Pre tlač liekov zariadenie používa kovové kartridže, ktoré sa dajú opätovne naplniť, a ktoré obsahujú kontrolované požadované zloženie aj s účinnou látkou. Používatelia musia jednoducho vložiť kartridž a v ponuke 3D tlačiarne vybrať správne dávkovanie. Stroj, ktorý dokáže vytlačiť 80 % všetkých perorálnych aktívnych farmaceutických zložiek (API), môže tlačiť polotuhé alebo tekuté formy rýchlosťou 100 až 1 000 dávok za hodinu a môže pracovať pri nízkej teplote, aby sa zachovala kvalita a účinnosť účinných látok. Platformu spoločnosti Doser implementovala spoločnosť Transvaal Apotheek, holandský špecialista na výrobu farmaceutických zmesí a liekov na mieru.

zdroj: Exentis

Ďalšie zaujímavé projekty

Veľkými plánmi a investíciami sa netají ani čínska firma Triastek, ktorá plánuje výstavbu veľkej výrobnej linky na tlačenie 3D liekov pomocou patentovanej technológie MED (Melt Extrusion Deposition). Ich prvým produktom bude liek T19 na reumatoidnú artritídu, pre ktorý bola podaná žiadosť o schválenie na americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). V roku 2021 začalo o klinické skúšanie lieku Triastek u čínskeho Národného úradu pre lekárske výrobky. Po úspechu štúdie lieku T21 pre jej liečbu ulceróznej kolitídy, získala v januári 2024 spoločnosť od FDA povolenie na skúšanie svojho už štvrtého lieku T22. To ju robí „prvou na svetovom poli 3D tlačených liekov, pokiaľ ide o počet vyvíjaných produktov“. Triastek tiež uzavrel partnerstvá s väčšími farmaceutickými spoločnosťami, ako sú Eli Lilly, Merck KGaA, Boehringer Ingelheim, Siemens a Sperogenix.

Unikátny je aj výskum 3D tabletiek s obsahom kanabidiolu (CBD). Prípravky s obsahom CBD sú voľne dostupné bez lekárskeho predpisu v amerických lekárňach a táto nekontrolovaná distribúcia uľahčuje ich zneužívanie. Personalizácia liečivého produktu je potenciálnym opatrením na potlačenie zneužívania CBD, pretože dávka aj zamýšľaný spôsob podávania budú prispôsobené pre každého pacienta.

Technológie a výroba 3D tlačených liekov

Technológie 3D tlače liekov vychádzajú už z dobre zabehnutých výrobných procesov aplikovaných v iných odvetiviach. Princípom je vždy nanášanie materiálu vo vrstvách, ktorý je spájaný s cieľom vytvoriť liek požadovaných vlastností. Materiálmi sú účinné látky a pojivá, ktoré zabezpečujú spojenie.

Fusion Deposition Modeling (FDM/FFF)

Technológia FDM / FFF je jednou z najrozšírenejších nie len v 3D tlači plastov ale aj liekov. Na výrobu tabletiek sa môžu použiť vlákna alebo granulát kombinujúci účinnú látku a spájajúci polymér. Jednou z veľkých výziev pri použití tejto techniky je úprava teploty tlače tak, aby to nemalo vplyv na účinné látky liekov. Tento spôsob výroby má schopnosť tlačiť kombinácie viacerých liekov (polypov), ako aj tabliet s predĺženým alebo oneskoreným uvoľňovaním.

Kombináciou rôznych hrúbok stien lieku je možné regulovať čas, za ktorý sa v tele po použití uvoľní účinná látka. Príkladom je tlač kapsule s dvoma priehradkami, ktoré umožňujú programované uvoľnenie jednej látky. Jedna časť s tenšou stenou uvoľní látku v priebehu 30 minút ale v druhej priehradke s hrubšou stenou dochádza k uvoľneniu lieku v priebehu 2 hodín.

 

Direct powder extrusion

Spôsobom výroby Direct Powder Extrusion je podobný technológii FDM/FFF, s tým rozdielom, že materiál je vo forme prachu. Technológia bola patentovaná spoločnosťou FabRx. Zahŕňa vytláčanie práškového materiálu (zmes účinných látok a pomocných látok) cez trysku pomocou jedinečného závitovkového extrudéra. Podľa britskej farmaceutickej spoločnosti tento typ liečiva umožňuje dávkovanie s predĺženým alebo oneskoreným uvoľňovaním.

Binder jetting (Atramentová tlač)

Táto technológia má svoj základ metódy v 2D tlači. V prípade výroby liečiva sa kombináciou účinných látok a pomocných látok alebo pojív striekajú cez dýzu, ktorá vytvára štruktúry vrstvu po vrstve. Spojivá môžu byť vo forme tekutín, atramentov alebo aj fotopolymerických živíc. Tento proces využíva technológia Zipdose od firmy Aprecia Pharmaceuticals. V pípade fotopolymérov má tento spôsob 3D tlače veľmi blízko k technológi PolyJet od spoločnosti Stratasys. Výskum univerzity v Notthinghame a farmaceutickej spoločnosti GlaxoSmithKline (GSK) ukázal výrobu týmto spôsobom ako veľmi perspektívnu. Najväčšími výhodou sú rýchlosť a variabilita, ktorú prináša.

Selective Laser Sintering (SLS)

Výroba liekov technológiou SLS spája zmesi účinných látok s niektorými kopolymérmi vo forme práškov. Fúzia materiálov sa dosahuje laserom. Použitie tejto techniky umožňuje vytvárať lieky s niekoľkými vlastnosťami. Môžu prechádzať od liekových foriem s riadeným uvoľňovaním k liekom dispergovateľným v ústach. Tento spôsob výroby má v pláne napríklad využívať spoločnosť Marck v spolupráci s firmou EOS. Jedným z posledných výskumov v tomto smere prebehol v roku 2021 vo výskumnom center na Univerzite v Greenwich, kde na výrobu liekov použili desktop SLS tlačiareň Sinterit.

SLA

Pri stereolitografii (SLA) dochádza k vytvrdzovaniu živíc pôsobením UV žiarenia z laseru. V prípade tejto technológie môžu byť účinné látky rozmiešaná vo fotopolymerickej živici a následne vytlačené do požadovanej formy tabletky. Výskumy v tejto oblasti ukázali, že táto technológia umožňuje najpresnejšiu kombináciu rôznych liekov v jednej forme. Výhodou oproti FDM je, že nedochádza k degradácii účinnej látky pôsobením tepla.

Využitie 3D technológie v zdravotníctve ako aj pri výrobe liekov je nepochybne sľubné a časom rapídne zmení priebeh liečby. Vývoj a zdokonaľovanie procesov 3D tlače ako aj výskum a hodnotenie vyrobeného produktu „lieku“ v predklinickom a v klinickom skúšaní a následné schválenie takto vyrobeného lieku, zvýši dostupnosť 3D tlačených liekov aj v našich podmienkach v Európe, na Slovensku. O desať rokov nebude žiadny pacient súhlasiť s tým, že bude užívať rovnaký liek ako ďalších milión ľudí. A žiadny lekár nepredpíše rovnaké tabletky dvom pacientom.

Ak vás téma zaujala tak ako nás budeme radi ak nás oslovíte.

Autori: Zuzana Korytárová, Matej Koryár